środa, 8 października 2014

Wyścig zbrojeń w naszych genach

W naszych genomach toczy się ciągła walka o kontrolę nad ruchomymi elementami genetycznymi. Jak pokazało najnowsze badanie, jest ona siłą napędową zróżnicowania życia. Naukowcy z Santa Cruz University analizując sekwencje naczelnych pokazali, jak ta rywalizacja prowadzi do powstania nowych mechanizmów regulujących nasze geny.







.
Wspomniany wyścig zbrojeń toczy się pomiędzy ruchomymi elementami genetycznymi i genami, które ewoluowały do ich kontroli. Zespół z Santa Cruz University jako pierwszy zidentyfikował u ludzi geny odpowiedzialne za produkcję białek represorowych, które wyciszają określone ruchome elementy genetyczne. Wyniki opublikowano w Nature.

Udało się także odtworzyć historię ewolucji tych genów w gałęzi naczelnych. W jej trakcie doszło do mutacji, które pozawalały na ponowną aktywację ruchomych elementów genetycznych, co z kolei prowadziło do zmian w genach je wyłączających. Wykazano jednocześnie, że część z genów wyciszających ruchome elementy genetyczne z czasem zaczęło przejawiać dodatkowe funkcje regulatorowe w genomie.

Retrotranspozony (ruchome elementy genetyczne) to w większości pozostałości materiału genetycznego wirusów, które w przeszłości włączyły się do genomu zwierząt i są przekazywane przez miliony lat kolejnym gatunkom. Część z nich z dawnych umiejętności zachowała sekwencje maszynerii enzymatycznej, dzięki której mogą replikować się i wklejać w inne miejsca genomu.



Uproszczony schemat retrotranspozycji ruchomego elementu genetycznego typu LTR (Havecker, 2004)


Miejsce wklejenia retrotranspozonu jest stosunkowo losowe, choć istnieją mechanizmy ich kierunkowania czy chronienia pewnych szczególnie cennych sekwencji genomu. Jeżeli ruchomy element wklei się w funkcjonujący gen lub sekwencje go regulujące, może powodować choroby, w tym przyczyniać się do rozwoju nowotworów. Najczęściej jednak ich wpływ jest neutralny, powiększają jedynie objętość genomu. U człowieka różne powtarzalne elementy genetyczne stanowią ok. 50% całego genomu, większość z nich to retrotranspozony.

Dlaczego więc mechanizmy ewolucyjne nie wyeliminowały ruchomych elementów genetycznych całkowicie, mimo istnienia skutecznych mechanizmów je wyciszających? Mimo potencjalnie niekorzystnego działania retrotranspozony są jednym ze źródeł zmienności genetycznej. Zmiany przez nie powodowane mogą prowadzić do pozytywnych ewolucyjnie zmian w sekwencji genów i elementów regulujących ekspresję.

W historii ewolucji naczelnych można znaleźć ślady fal aktywności retrotraspozonów, w czasie których ruchome elementy genetyczne stawały się z powrotem aktywne i replikowały się, do momentu ich kolejnego wyłączenia.

Zespół z Santa Cruz University opisał główny mechanizm wyciszania i regulacji tych retrotranspozonów. Opisane represory należą do dużej rodziny białek określanych jako palce cynkowe KRAB. Są to wiążące sie z DNA proteiny zdolne do wyciszania aktywności genów. Tworzą one największą rodzinę białek regulatorowych u ssaków. W genomie człowieka można znaleźć ponad 400 genów białek palców cynkowych KRAB, z czego 170 pojawiło się po oddzieleniu ewolucyjnej linii naczelnych od innych ssaków.

Odkrycie wspiera hipotezę, że pojawienie się nowych białek represorowych było odpowiedzią na fale aktywności retrotranspozonów. Jednocześnie represja ruchomego elementu genetycznego wpływa też na geny położone w jego pobliżu. Dlatego podejrzewano, że palce cynkowe KRAB zaczęły z czasem pełnić inne funkcje regulatorowe, mimo że wyciszane przez nie retrotranspozony już dawno zostały zdegradowane na skutek nagromadzenia się mutacji.

Funkcja białek palca cynkowego KRAB (Krüppel-associated box) w wyciszaniu i regulacji genów jest od dawna znana. Tak samo jak ich rola w wyciszaniu retrotranspozonów, co pokazały badania na komórkach macierzystych embrionów myszy. Zadania udowodnienia funkcji tego regulatora u ludzi podjął się właśnie zespół Santa Cruz University. Podejście zakładało testowanie retrotranspozonów naczelnych w mysich komórkach zawierających jeden ludzki chromosom. W środowisku mysiej komórki ruchome elementy powtarzalne naczelnych stały się na powrót aktywne. W takiej sytuacji można było dowolnie testować określone motywy palca cynkowego i badać jego wpływ na ruchome elementy genetyczne.

Wyniki pokazały, że ludzkie białka represorowe ZNF91 i ZNF93 dołączają się i unieczynniają dwie główne klasy rerotranspozonów obecnych u naczelnych (SVA i L1PA). Na podstawie rekonstrukcji genomów dawnych gatunków udało się ustalić, że 8-12 milionów lat temu w strukturze ZNF91 zaszły zmiany, dzięki którym zyskał zdolność wyciszania elementów typu SVA, które dostały się do genomu 18-25 naczelnych milionów lat temu. 

Natomiast zależności pomiędzy ZNF93 wyciszającym retrotranspozony typu L1PA są doskonałą ilustracją na genetyczny wyścig zbrojeń pomiędzy sekwencjami wyciszanymi i wyciszającymi. O ile ZNF93 jest bardzo skuteczny w represji większości elementów L1PA, tak jedna linia tej rodziny retrotranspozonów (L1PA3) utraciła krótki fragment sekwencji DNA w której znajdowało się miejsce wiązania ZNF93. Dzięki temu zmutowane retrotranspozony ominęły blokadę, na powrót stały się aktywne i jako trzon nowej fali transpozycji zaczęły kształtować obecny obraz genomu ludzi i szympansów. 

Badacze na powrót wstawili utraconą sekwencję do omijającego blokadę retrotranspozonu i umieścili go w komórkach myszy, które nie mają ZNF93. Tak naprawiony element przejawiał większą aktywność transpozycyjną (tj. „przyklejaniu się” w inne miejsca genomu) niż zmutowana wersja z mutacją omijającą blokadę. Nawet jeśli utracona sekwencja wspomagała transpozycję, tak jej utrata daje większą przewagę ewolucyjną w ucieczce przed wyciszeniem.



Opracowanie: Seweryn Frasiński

źródła:
An evolutionary arms race between KRAB zinc-finger genes ZNF91/93 and SVA/L1 retrotransposons; doi:10.1038/nature13760 (letter, open acces)

Brak komentarzy:

Prześlij komentarz

Zapraszamy do komentowania, każdą uwagą warto się podzielić

Related Posts Plugin for WordPress, Blogger...