Choroby układu krążenia stają się
najczęstszą przyczyną śmierci w krajach rozwiniętych. Pojawia
się wiele koncepcji jak walczyć tym zjawiskiem. Poważny problem
wymaga radykalnych rozwiązań – i właśnie to proponują naukowcy
z Uniwersytetów Harvarda i Pensylwanii. Wyłączenie jednego genu
może zmniejszyć ryzyko zawału nawet o 90%.
Aby zrozumieć sens metody, trzeba
powiedzieć nieco o PCSK9. Jest to enzymatyczne białko
odpowiedzialne za regulację stężenia cholesterolu LDL w osoczu. Jego regulowane wieloma czynnikami działanie polega na niszczeniu receptorów w komórkach wątroby, które mają za zadanie wychwytywać cholesterol. Im silniej działa PCSK9, tym więcej
receptorów jest zniszczonych i mniej cholesterolu LDL zostanie
przerobione przez wątrobę. Wtedy wzrasta jego stężenie, przed
czym organizm zaczyna się bronić. Skutkiem ubocznym obrony jest
odkładanie płytek miażdżycowych w naczyniach krwionośnych.
PCSK9 - proteaza serynowa syntetyzowana w wątrobie.
O działaniu PCSK9 dowiedziano się,
badając osoby z rzadką chorobą genetyczną hipercholesterolemią. Mają oni wysokie poziomy cholesterolu we
krwi i w młodym wieku umierają na choroby krążenia. Jednym z
winowajców jest mutacja w genie kodującym PCSK9 zwiększająca jego
aktywność jako enzymu. W tej sytuacji komórki wątroby nie
wychwytują LDL, ponieważ prawie wszystkie receptory są zniszczone.
Jednak znacznie ciekawszy jest drugi
typ mutacji, które zmniejszają aktywność PCSK9. Szczęściarze je
posiadający mają sprawny wychwyt cholesterolu LDL przez wątrobę.
Jak wykazało wiele badań, wszystkie mutacje obniżające aktywność
PCSK9 skutkują jednocześnie znacznym zmniejszeniem ryzyka
zachorowania na choroby układu krążenia i zawału serca. „Dobre”
mutacje występują u ok. 3% ludzi różnych populacji. I tak u rasy
kaukaskiej mutacja zmieniająca jeden aminokwas w enzymie PCSK9
powoduje spadek zachorowalności o 45%. Natomiast u afroamerykanów
zamieniane są dwa aminokwasy, co skutkuje obniżeniem poziomu
cholesterolu o ¼ i zapadalności na choroby krążenia aż o 88%.
Jak widać naturze przez przypadek
wyszedł eksperyment, podający na talerzu skutki regulacji PCSK9.
Jakby tego było mało znaleziono osobę, u której mutacje
całkowicie wyłączyły PCSK9 (brak enzymu we krwi) i w żaden sposób nie
wpłynęło to negatywnie na jej zdrowie.
Tak obiecujące obserwacje nie uszły
uwadze koncernów farmaceutycznych, które już po 10 latach od
odkrycia rozpoczęły testy leków zawierających przeciwciała
wychwytujące PCSK9. Zastosowanie przeciwciał ma jednak pewną wadę
– człowiek musi przyjmować je co kilka tygodni, bo mają krótkie
działanie. Ma to sens w przypadku bardzo chorych osób, jednak jako
działanie prewencyjne - już nie. Choć wizja leku przyjmowanego
przez dziesiątki lat, co kilka tygodni, aby uchronić się przed
zawałem jest z pewnością bardzo atrakcyjna dla menadżerów sprzedaży...
Można to jednak zrobić inaczej.
Naukowcy z Uniwersytetów Harvarda i Pensylwanii wykorzystali
technikę edytowania genomu do wywołania „dobrych” mutacji w PCSK9.
Użyli metody CRISPR/Cas9 opracowanej w
2007 roku. Została ona podpatrzona u bakterii, które w ten sposób
bronią się przed wirusami. Najważniejszą częścią jest enzym
Cas9 tnący DNA. Do „nożyczek” Cas9 przyczepiona jest specjalnie
zaprojektowana nić RNA (CRISPR), która ma za zadanie znaleźć i
przyczepić się do danego miejsca w materiale genetycznym. Cas9
dzięki swojemu „urządzeniu naprowadzającemu” nacina miejsce w
pożądanym genie, a maszyneria komórki naprawia błąd. Jednak
naprawa nie jest idealna i często pojawiają się błędy, mutacje
które zmieniają sekwencję genu.
Uproszczony schemat działania CRISPR/Cas9 (Charpenier i Doudna 2013)
Gdy zaprojektujemy odpowiednie
naprowadzanie do genu PCSK9, będziemy mogli go uszkodzić tak u
„szczęściarzy”, którym naturalna mutacja obniża poziom
cholesterolu LDL. Ta sztuka udała się na myszach. Do wątroby
wstrzyknięto wektory adenowirusowe z Cas9 i RNA zaprojektowanym do
nakierowania w określone miejsce genu PCSK9. W ciągu 3 dni w
większości komórek wątroby geny PCSK9 zostały uszkodzone, co
skutkowało zmniejszeniem poziomu cholesterolu LDL u myszy o 40%. U
ludzi taki spadek zmniejszał ryzyko chorób krążenia aż o 88%.

Koncepcję terapii porównują do
szczepionki. Jeden zastrzyk uodporni ludzi na choroby krążenia,
niszcząc tym samym główną przyczynę śmiertelności w państwach
rozwiniętych. Takie działanie jest niczym innym jak wspomaganiem
ewolucji. Człowiek zmienia swoje zwyczaje i środowisko szybciej,
niż działają naturalne mechanizmy. Choroby krążenia dotykają
ludzi, gdy już mają potomstwo, więc selekcja naturalna nie będzie
promować 3% ludzi z „dobrymi”, naturalnymi mutacjami PCSK9. A
nawet gdyby tak było, nie chcemy przecież czekać kilkudziesięciu
pokoleń, aby zobaczyć efekty. Można to rozwiązać za pomocą
medycyny, ręcznie edytując genom jednostek. Czy starczy na to
odwagi? Na uspokojenie panikarzy warto dodać, że zmiana nie
przenosi się na potomstwo.
PODOBAŁO SIĘ? CHCESZ BYĆ NA BIEŻĄCO Z KOLEJNYMI ARTYKUŁAMI?
Seweryn Frasiński
źródła:
B. Lewartowski (2009) PCSK9 –
początek przełomu w zapobieganiu i leczeniu
miażdżycy? Kardiol Pol 2009; 67:
782-786
E Charpentier, JA Doudna (2013) Biotechnology:
Rewriting
a genome.
Nature, 495 (7439): 50-51

Komentarze
Prześlij komentarz
Zapraszamy do komentowania, każdą uwagą warto się podzielić